Мы делаем разборы технологий и они вам нравится, мы и сами любим глубоко покопаться в деталях. Но сегодня мы решили разобрать тему другого рода, но в вашем любимом формате.
Мы решили разобраться как работает иммунитет, вирусы и вакцины. Эта тема не менее интересна, чем производство процессоров, а сейчас еще и как никогда актуальна. Поэтому сегодня мы расскажем, что общего между вирусом и киндер-сюрпризом. Узнаем, что бесит больше всего иммунную систему. Чем Спутник V похож на пирожок. А также откроем секрет о том, как люди перенесли производство вакцин из лабораторий внутрь человеческого организма.
Что такое вирус?
Вирус — очень простой, по своей сути, организм. Это просто белковая оболочка, внутри которой лежит инструкция, в которой написано, как такой же вирус создать. То есть вирус это как киндер-сюрприз с инструкцией внутри, но без деталек.
Так вот, эта инструкция называется генетическим материалом, и представляет из себя, либо цепочку ДНК, либо цепочку РНК. В частности, SARS-CoV-2— это РНК-вирус.
ДНК — Дезоксирибонуклеиновая кислота
РНК — Рибонуклеиновая кислота
Кстати, правильное название вируса именно SARS-CoV-2. COVID-19 — это название болезни, вызванной вирусом.
Задача вируса очень простая — размножаться, то есть копировать самого себя. Но так как строительного материала внутри него нет, для репродукции вирус использует нас с вами.
Как он это делает?
Если посмотреть на молекулу коронавируса, она выглядит как шар с торчащими шипами. Так вот эти шипы, это так называемый Spike-белок.
Spike-белки — очень важная штука для вируса. По сути, это ключи от наших клеток. Они белки соединяются с рецепторами наших клеток и попадают внутрь клетки.
А дальше клетка начинает работать на вирус. Она считывает попавшую внутрь инструкцию в виде цепочки ДНК или РНК и превращается в безумный-завод по производству своих копий вируса. И если этот конвейер вовремя не остановить, вирус исчерпает все ресурсы организма и уничтожит его.
Как работает иммунный ответ?
Но, к счастью, у нашего организма есть универсальный ответ, на любой вирус — иммунный ответ.
Иммунитет, это такой отряд безумного спецназа, который как Дольф Лундгрен из «Универсального солдата» может убивать вирусы и другие микроорганизмы массой изощренных способов: травить токсинами, активными формами кислорода, пожирать клетками-фагоцитами, а если вирус попал внутрь клетки, то иммунитет будут крушить, как напалмом, клетки нашего организма. Ведь клеток много, а противника надо уничтожить, пока он не успел размножиться.
А также вырабатываются антитела — штуки, которые просто облепляют вирус и обезвреживают его. Например, антитела Spike-белкам коронавируса лишают его возможности проникать внутрь клеток.
Естественно, эту армию Дольфов Лунгренов нужно держать под контролем. Поэтому для того, чтобы иммунный ответ активировался, необходимо несколько условий.
Во-первых, инородный микроорганизм должен быть белковой природы. Белки — это универсальный строительный материал в биологическом мире, поэтому практически все микроорганизмы попадают под этот критерий (за исключением паразитов растений под названием «вироиды»). И вирусы тут не исключение, как мы с вами выяснили.
Во-вторых, этот белок должен отличаться от белков человеческого организма и одновременно должен быть достаточно сложно устроен. Вирусы под этот критерий тоже попадают. Такие инородные белки по-иммунологически называются АНТИГЕНАМИ.
Ну и в-третьих, что наверное, самое главное, организм должен получить сигнал опасности.
Попавший в наше тело антиген, должен быть реально опасен для организма. Иначе наша иммунная система, начнет случайно атаковать пищу, пыльцу, микрофлору кожи, что как раз происходит при аутоиммунных заболеваниях.
PAMPs и DAMPs
Но как организму понять, что антиген действительно опасен?
Для этого существует множество маркеров, то есть сигналов опасности, но широко их делят на две группы: ПАМПы и ДАМПы или по-английски PAMPs and DAMPs
PAMP — Pathogen-Associated Molecular Patterns
Окей, ПАМП или патоген-ассоциированный молекулярный паттерн. Это, так сказать, враг, которого организм знает в лицо. Это молекулы, которые часто встречаются у опасных микроорганизмов, и никогда не встречаются в здоровой внутренней среде.
Например, «липополисахарид» — это важный компонент стенки примерно половины всех бактерий в мире, начиная с кишечной палочки. И если вдруг, такая молекула находится не в кишечнике, а в тканях – иммунитет сразу начинает бить тревогу.
DAMP — Damage-Associated Molecular Patterns
ДАМП или Молекулярный фрагмент, ассоциированный с повреждениями. Это косвенный признак опасности. Это когда вроде бы известных тебе врагов нет, но видно что организм разрушается.
Например, ДНК является самой оберегаемой молекулой любой клетки, она всегда должна быть под защитой и никогда не должна свободно плавать в межклеточном пространстве. Обычно она не выбрасывается из клетки даже когда та погибает, если ее только не разрушила какая-то внешняя сила. Если ДНК плавает в окружающей среде, клетки иммунитета распознают ее и начнут защищать организм, потому что кто-то явно эту ДНК из клеток выкинул.
Итого, чтобы сформировался иммунный ответ организм должен получить два сигнала.
Он должен обнаружить, что внутрь организма попал какой-то подозрительный, инородный сложный белок, то есть антиген.
А также, он должен обнаружить следы разрушения.
Как правило, все вирусы в избытке предоставляют эти два сигнала. Но есть проблема: активация адаптивного иммунитета. Она начинается, когда антигены и ошмётки клеток попадают в лимфоузлы, но это происходит не сразу. Поэтому активация иммунитета, начинается спустя 7-14 дней.
За этот период, пока иммунитет спит, а вирус бесконтрольно размножается может произойти катастрофа. Ресурсы организма будут истощены. А если вирус проникнет во множество клеток, то еще больший вред организму нанесёт иммунная система, которая начнёт эти клетки убивать.
Какие бывают вакцины?
Поэтому человечество придумало способ как можно заранее обучить организм распознавать вирусы, не дожидаясь одной-двух недель, пока иммунная система соображает что к чему.
И этот способ называется вакцины! Так вот задача вакцины заключается в том чтобы вызвать иммунный ответ, обучив организм распознавать конкретный вирус сразу же.
Задача вакцины — сымитировать заболевание, предоставив организму оба сигнала: антиген и опасность, которые активируют иммунную систему, но при этом не вызовут саму болезнь. Сделать это можно разными способами, для чего существуют разные типы вакцин, о которых мы сейчас и поговорим.
Антигенные вакцины: Старый подход
Начнём со старого, проверенного временем типа вакцин — инактивированные, субъединичные и прочие «антигенные» вакцины.
К такому типу относятся американская вакцина Novavax, китайские вакцины — Sinovac и Sinopharm, казахстанская QazVaс и российские «ЭпиВакКорона» центра «Вектор» и «КовиВак» Центра им. Чумакова.
Суть способа проста: в качестве антигена, в организм вводят связанный по рукам и ногам цельный вирус. По научному такой вирус называется инактивированным. Инактивацию чаще всего проводят формальдегидом, который «сшивает» разные участки белков углеродными мостиками, сохраняя структуру и предотвращая всякие процессы. Такой вирус структурно полностью соответствует настоящему вирусу и воспринимается организмом как антиген. Но при этом вирус абсолютно безопасен. Часто такой вирус называют “мертвым”.
Также можно использовать не только цельный вирус, но и его нарезку: смесь белков этого вируса или просто какую-то конкретную часть. Например, можно синтезировать в лаборатории тот самый Spike-белок. Основное правило, эти белки должны полностью соответствовать белкам вируса.
Смотрите дальше, антиген, в таких вакцинах сопровождают сигналом опасности, который называется адъювантом, что в переводе означаете “вспомогательный компонент”.
Этот тот самый ПАМП или ДАМП, которые прямо или косвенно сообщают организму об опасности.
Адъювантов бывает множество: это могут быть соли алюминия и различные маслянистые основы или даже инактивированных бактерий туберкулеза.
Такие вакцины делать легко и приятно, но долго. Нужно заранее вырастить массу патогенов, то есть адъювантов, а это очень долго. В процессе инактивации ни в коем случае нельзя как-то изменить форму белка, а это тоже сложно. Такие вакцины делать долго и также долго настраивать на новые мутации.
Но главная проблема антигенных вакцин в том, что ни антиген, ни адъювант никак не указывают организму, что в данный момент он защищается от вируса. Поэтому организм не знает какой тип иммунитета ему вырабатывать антибактериальный или антивирусный. Из-за чего могут быть просто выработаны антитела, которые будут более эффективны против бактерий, но не против вирусов, что снижает эффективность антигенных вакцин.
Тем не менее, этот тип вакцин проверен временем и хорошо изучен. Эффективность американской вакцины Novavax против “дикого” коронавируса составляет 89.3%. У нашей новой вакцины «КовиВак» Центра им. Чумакова заявлена эффективность до 80%, что очень хорошо для такого типа вакцин. Но стоит дождаться дождаться международных публикация результатов испытаний. А у «ЭпиВакКороны» центра «Вектор» пока что нет подтвержденных данных об эффективности.
Также важная ремарка, сейчас по всем вакцинам у нас есть более менее проверенные данные по эффективности только против самого первого, еще не мутировавшего коронавируса. По новым штаммам из Великобритании, Южной Африки, Бразилии и Индии, то есть Альфа, Бета, Гамма и Дельта, данных пока мало.
Штаммы SARS-CoV-2
- Альфа — Британский
- Бета — Южно Африканский
- Гамма — Бразильский
- Дельта — Индийский
Но что мы знаем точно, что прививки защищают от всех новых штаммов: защищают хуже, но защищают и, главное, препятствуют тяжелой форме течения болезни.
Новый подход
Но существует и более новые типы вакцины. Во-первых, это вакцины основанные на аденовирусном векторе и просто векторные вакцины. К таким вакцинам относятся наш Спутник V, британская вакцина от AstraZeneca и американско-бельгийская вакцина Johnson&Johnson. Обратите внимание, «ЭпиВакКорона» центра «Вектор» не является векторной вакциной.
Аденовирусные вакцины
Векторные вакцины действуют куда элегантнее классических “антигенных” вакцин. При этом они гораздо точнее имитируют, то как работает настоящий вирус.
Как же работают эти вакцины?
Давайте еще раз вспомним, что такое вирус. Это белковая оболочка, внутри которой есть генетическая информация в виде цепочки ДНК или РНК. В этой цепочке закодировано строение всего вируса. Загрузив эту цепочку в клетку, вирус заставляет производить себе подобных.
Но если вытащить из вируса генетическую информацию, то он не сможет размножаться, а если подменить эту генетическую информацию, можно заставить вирус работать не против человека, а на человека. Именно этим и пользуются векторные вакцины. Они берут вирусы и подменяют инструкции внутри него. Можно сказать, что векторная вакцина — это пирожок, в котором заменили начинку.
Такая вакцина содержит внутри себя вектор — это вирус, из которого вытащили внутренности, то есть оставили только белковую оболочку. В случае вакцин против коронавируса используются аденовирусы, которые в природе вызывают у нас насморк.
При этом внутрь вирусной оболочки положили новую инструкцию в виде ДНК, в которой закодировано как создать тот самый Spike-белок, который вирус использует для проникновения внутрь клетки.
А дальше происходит следующее:
- Вектор доставляет инструкцию внутрь клетки.
- Клетки начинают производить безвредные Spike-белки.
- Иммунная система видит сигналы опасности: внутри летают инородные белки и при этом видит, что внутри организма есть известный ей вирус — аденовирус.
- После чего начинают вырабатываться антитела к Spike-белкам.
В чём преимущества такого подхода?
Во-первых, такие вакцины, быстрее и легче создавать, а также адаптировать к новым мутациям.
Во-вторых, такие вакцины эффективнее, потому как в отличие от антигенных вакцин они активируют как гуморальный иммунный ответ, то есть выработку антител, которые блокируют вирус еще до проникновения в клетки, так и клеточный иммунитет, то есть иммунитет, способный убивать вирус, который находится внутри клеток.
Антигенные вакцины активируют только гуморальный иммунный ответ. Но у векторных вакцин есть один серьезный недостаток: помимо иммунного ответа на Spike-белок, организм также развивает иммунный ответ на средство доставки — то есть оболочку аденовируса.
Иными словами, будущие дозы вакцин с таким же вектором будут всё менее и менее эффективны, что делает менее эффективной ревакцинацию.
Именно поэтому в вакцине Спутник V используются разные типы аденовируса: 26-го типа в первой дозе, и 5-го типа во второй. Это теоретически делает прививку более эффективной чем у конкурентов в лице AstraZeneca и Johnson&Johnson.
Стоит сказать, что векторные вакцины хорошо известны с 80-х годов и, например использовались против лихорадки Эбола. Поэтому, несмотря на то что векторные вакцины по-прежнему редкость, нельзя сказать что они плохо изучены.
мРНК вакцины
Но есть самый новый тип вакцин, который лишен главного недостатка векторных вакцин. Это мРНК вакцины. К ним относятся вакцина Pfizer/BioNTech и Moderna.
По принципу действия они очень похожи на векторные вакцины. Они точно также доставляют внутрь клеток инструкцию, о том, как делать Spike-белок. Только эта инструкция записана не в виде ДНК, а в виде РНК. А точнее мРНК, то есть матричной РНК, то есть молекуле с инструкцией.
мРНК — Матричная рибонуклеиновая кислота
Грубо говоря, это та же самая ДНК, только состоящая не из двух цепочек, а из одной, но суть одна.
В качестве средства доставки используется не аденовирусный вектор, а просто пузырёк который состоит из двух оболочек: простого жира и полиэтиленгликоля.
При контакте с клеткой жир позволяет проникнуть внутрь клетки, потому что клетки любят жир, и просто кушают его. А полиэтиленгликоль защищает РНК от воспаления а также работает адъювантом, запуская воспаление, потому что полиэтилен совершенно не полезен.
Он проделывает дырки в мембранах клеток, в межклеточном пространстве появляются ДАМПы и всё это запускает иммунный ответ. Причем очень эффективный.
Эффективность вакцины Pfizer/BioNTech — 95%, Moderna — 94,1%.
В свою очередь у векторных вакцин Спутник V эффективность чуть меньше — 91,6%, но всё равно хорошо. У других векторных вакцин еще меньше: AstraZeneca от 70 до 82%, Johnson&Johnson от 66 до 85,4%. Опять же, эффективность разная против разных штаммов коронавируса.
мРНК лучше?
Получается мРНК вакцины во всём лучше? Не совсем так.
РНК — очень хрупкая молекула, гораздо более хрупкая? чем ДНК. У этого конечно есть плюс — она быстрее выводится из организма. Но есть огромный недостаток — сложности с транспортировкой этих вакцин.
В то время как векторные вакцины спокойно выживают при температуре 2-8 градусов, вакцину Pfizer нужно хранить при температуре -70С, а Moderna при -20С. Модерна чуть прочнее, так как использует более прочную модифицированную РНК, что, кстати, отдельная очень интересная тема.
Соответственно из-за этой хрупкости мРНК вакцины получаются дороже в транспортировке. Более того, далеко не везде есть огромные морозильные камеры для хранения таких вакцин.
Выводы
В любом случае, несмотря на то что у вакцин немного разная эффективность, все вакцины дают вам практически 100% гарантию от тяжелого течения болезни. А также вакцины — это единственная вещь, которая позволяет остановить дальше распространение вируса и его мутацию.
Это сложная тема, и мы в ней не специалисты, поэтому при подготовке этого материала мы опирались на много материалов людей, которые гораздо больше нас понимают в этом вопросе.
В частности, мы почерпнули много информации из поста Максима Казарновского о типах антикоронавирусных вакцин.
